胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，多數(shù)患者術(shù)后生存期僅為1年左右，5年生存率不足11%。因?yàn)橐认侔┌l(fā)病隱匿，致使超過80%的胰腺癌患者確診時已發(fā)生局部侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，徹底喪失了根治性切除的機(jī)會。因此，探究胰腺癌早期診斷分子標(biāo)志物及其轉(zhuǎn)移分子機(jī)制，對胰腺癌診治有重大意義。
有證據(jù)表明，環(huán)狀核糖核酸在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、代謝、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移和化療反應(yīng)中能夠發(fā)揮重要作用。而目前，環(huán)狀核糖核酸在胰腺癌發(fā)展過程中扮演的角色尚未完全闡明，進(jìn)一步探究其在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能，或?yàn)橐认侔┰缙谠\斷以及環(huán)狀核糖核酸作為驅(qū)動基因調(diào)控胰腺癌進(jìn)程提供新的理論依據(jù)。
孫備與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胡繼盛教授及該院趙忠杰博士、楊文博博士、孔瑞教授等團(tuán)隊(duì)成員結(jié)合胰腺癌患者標(biāo)本測序數(shù)據(jù)及大量臨床樣本分析，篩選出在胰腺癌中表達(dá)顯著高于正常胰腺組織的環(huán)狀核糖核酸——circEIF3I，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證其與胰腺癌病人預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)。團(tuán)隊(duì)通過一系列實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)circEIF3I具備顯著促進(jìn)胰腺癌侵襲與轉(zhuǎn)移的能力。
位于細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)化生長因子-β受體是轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路的使動因素，除了在細(xì)胞膜表面直接激活SMAD3蛋白之外，活化的轉(zhuǎn)化生長因子-β受體還會觸發(fā)細(xì)胞的內(nèi)吞作用，進(jìn)而被內(nèi)化至早期內(nèi)體，該受體在早期內(nèi)體上同樣能激活SMAD3蛋白。孫備團(tuán)隊(duì)通過一系列分子生物實(shí)驗(yàn)，充分明確了circEIF3I充當(dāng)SMAD3蛋白與AP2A1蛋白間的分子支架，促使SMAD3蛋白向早期內(nèi)體富集，使SMAD3蛋白被早期內(nèi)體上的轉(zhuǎn)化生長因子-β受體激活，其被激活后將促進(jìn)腫瘤的增長以及腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
專家評價，circEIF3I有望成為胰腺癌潛在治療靶點(diǎn)，在今后用于胰腺癌新藥研制方面展現(xiàn)出光明前景。孫備團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，從環(huán)狀核糖核酸入手，首次闡釋了胰腺癌細(xì)胞中非經(jīng)典轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路活化的分子機(jī)制，有望為轉(zhuǎn)化生長因子-β相關(guān)藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)及新藥研發(fā)筑牢理論根基。
